2020年3月30日，国家市场监督管理总局公布了2020新版《药品注册管理办法》（以下简称《办法》），并将于2020年7月1日起正式施行。这是继2007年10月原国家食品药品监督管理局发布《药品注册管理办法》（局令第28号）之后，相隔13年的首次更新，是新版《药品管理法》实施后重要的配套政策之一。

 

　　通过对新的药品注册管理办法涉及的各项条款内容进行梳理，江左君认为，新修订的《药品注册管理办法》是对近年来我国药品审评审批制度改革措施和经验的重要总结，涵盖了上市许可持有人制度、临床试验默示许可、附条件批准、优先审评审批、特别审批程序等多项重大制度，对医药行业创新、完善全生命周期监管起到了重要的作用，综合体现了落实“四个最严”要求、落实“放管服”要求以及落实药品审评审批改革的精神，将对我国医药行业健康发展起到重要的促进作用。

 

　　江左君认为，新修订的《药品注册管理办法》对行业影响的特点主要体现在以下方面：

 

 

　　纵观《办法》全文，江左君认为，国家全面鼓励药品创新。第一章第七条、第二章第十三条以至通过单独章节第四章药品加快上市注册程序，来充分体现对新药创制的鼓励。其中明确了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序这四个加快审批通道，对防治公共卫生事件、危重疾病、无有效治疗手段疾病的药品以及临床急需药品做出了特殊的制度安排。

 

　　图表1 药品加快上市注册程序的具体情况

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

　　江左君强调，通过几年的修订调研论证，通过药品加快上市注册程序直接鼓励并推动创新药上市，简政放权实施了多项默示许可以及备案管理的模式，优化了审评审批的各项环节，这将药品审评审批改革的成果以法规的形式予以确立，这对鼓励药品创新形成了更为稳定的政策环境，中国新药研发正进入历史最佳阶段。南方医药经济研究所（以下简称“南方所”）数据整理显示，2018年我国创新药的申请就比2016年增加了75%。2018年获批新药48个，其中抗癌新药就有18个，比2017年增长了157%。可见鼓励新药创制的政策足以调动新药研发的热情。

 

　　图表2 2016年至2019上半年我国创新药获批情况

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

 

　　一是创新药将成为市场新宠，能够最大限度地满足广大人民群众用到最新最好的药品。

 

　　二是在未来，预期市场上将保持药品研发的热情，在药品创新机制下加快药品研发领域的分工细化，在不同环节演变不同的研发业态。在医药研发领域将形成一批高产品质量、提供一体化服务的综合型企业与高技术壁垒细分领域的医药研发头部企业。

 

　　三是医药生产企业形成两极分化，具备研发能力的医药生产企业在新药政策的鼓励下将进一步发展成为创新型企业，而另一大部分不具备药品研发的企业将更多的成为加工型生产企业。

 

　　四是促进我国医药研发领域在药品价值链中向欧美医药行业价值链靠拢，医药创新的政策环境与氛围逐步形成，参与世界竞争的瓶颈逐步突破；拥有创新药的医药研发企业将被药品生产企业竞相追逐，新药批文转让交易甚至并购行为将增多。

 

　　五是创新药的医药企业将成为医药领域的主要投资标的物，国产创新药将进入回报期。

 

 

　　江左君认为，《办法》第四章药品加快上市注册程序中，也着重强调了以临床为导向，以满足药品临床急需的优先审评审批程序来刺激临床急需、必需的药品研发，体现了以人民为中心的研发创新思路，杜绝了为研发而研发的怪异思维。

 

　　从市场情况看，随着近年来国家卫生、医保、药监“三医联动”机制有机运转以来，极大程度地让没有临床价值或价值“性价比”不高的药品限制使用甚至逐步退出临床应用指南，以“腾笼换鸟”方式让更多有临床价值的老药、好药、新药甚至是必需药品进入临床使用。南方所数据监测发现，从2019版国家医保目录将卫健委发布的20个重点监控品种剔除等政策合力的效果来看，“非治疗性药物”品种的使用已经降幅度50%以上，“非治疗性药物”将逐步让位于有临床价值药品。预计未来有临床价值药品、临床必需药品和创新药品在市场上将获利于更多临床使用。

 

　　图表3 20个重点监控品种销售额情况

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

 

　　一是引导研发企业摒弃原有“为研发而研发”的不良思维，真正重视以临床为导向的新药研发思维。

 

　　二是加大研发企业对临床急需、必需药品的研发热情和研发力度，尤其在肿瘤用药领域，儿童用药新剂型开发领域、罕见病领域、短缺药品、重大传染病用药、疾病防控急需疫苗和创新疫苗等较受关注，但应引导避免盲目研发、扎堆研发的情况出现。

 

　　三是市场上将大幅压缩“非治疗性药物”品种的市场空间，其中部分品种将逐步退出市场。

 

 

　　江左君认为，《办法》在鼓励创新的同时，重视仿制药的发展。其中第一章第四条、第七条明确提出积极发展仿制药，并在后面的第二章第十八条、第三章第三十五条、第四十七条等均有涉及。江左君认为，在《办法》修订过程中，国家药品监督管理局已经开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，并开展建立仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集，并在中成药、化药和生物制品中均建立了新药、改良型新药和仿制药的分类体系，为仿制药以及改良型新药的上市奠定了基础。

 

　　南方所监测数据显示，我国医院用药监测体系中，仿制药仍然占据主导地位，随着仿制药一致性评价工作的开展，截至2019年10月31日，有236个基药品种通过或视同通过一致性评价，其中289目录中的产品为81个，通过占比为28.0%，而在全国重点药品招标及各省招标中，过仿制药一致性评价品种直接参与原研药品的竞争，替代性很高。另在“三医联动”机制下，因“4+7”带量采购试点扩围，将50%～70%的市场采购量给予通过仿制药一致性评价的中选药品，医药企业参与一致性评价的积极性显着提高。

 

 

　　一是加快仿制药一致性评价工作进度，随着“三医联动”政策的逐步配套和落地，医药企业参与仿制药一致性评价的动力将提高。

 

　　二是终端市场竞争中，过仿制药一致性评价的品种竞争优势明显，将取代或蚕食原研药市场，逐步实现国产替代。

 

　　三是医药企业将更加关注改良型新药的二次开发和市场开发工作，该类品种的高性价比将受到医药企业的重视。

 

 

　　江左君认为，《办法》从两个方面明确了主体责任，明确规定了各职能部门职责的同时，也明确了上市许可持有人的主体责任。一方面，《办法》明确并细化了药品注册管理各部门和各环节的职责，确保药品注册受理、审评、检查和检验等各环节的有效衔接，提高药品注册效率和预期性。

 

　　图表4 国家药监局各部门以及省药监局的职责分工

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

　　另一方面，在确定各监管部门职责的同时，注册管理办法全面引入了药品上市许可持有人，在近29处条款内容中提出了药品上市许可持有人，规定了其主体责任。药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。在研制环节，要遵循药品非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范；在生产环节，要建立健全药品生产质量管理体系，保证生产全过程持续符合法定要求；流通环节，持有人应当建立并实施追溯制度，保证药品可追溯；在药品上市后管理中要建立年度报告制度，强化药品全过程信息要求。

　　南方所监测数据显示，截至2019年9月1日，从10个上市许可持有人制度试点省份的试点情况来看，共有3241个药品生产批文取得成为上市许可人，其中河北省生产批文号总数排名第一，成为上市许可持有人的生产批文号超过1000个，广东、江苏紧跟其后。随着试点结束，全面实施上市许可人制度，也就意味着，所有药品生产批文将自动成为上市许可持有人，这些许可人或为企业或为个人，或为生产企业或为研发企业。

 

　　图表5 上市许可持有人制度试点省份获批许可持有人数量

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

 

　　一是药品上市许可持有人制度的实施，将进一步促进合同生产业务/合同生产研发业务（CMO/CDMO）的高速发展，南方所预计，2021年我国CMO/CDMO的市场规模将达到626亿元。

 

　　图表6 我国CMO/CDMO市场规模及发展趋势

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

　　二是医药研发企业成为上市许可持有人后，可根据自身状况并未一定按原有模式将产品转让，可通过代理模式直接参与药品生产和销售环节，保持产品的所有权，获取更大的利益回报，在一定程度上重组或改变产品营销模式。

 

　　三是医药企业集团内部操作，可将集团内的药品生产批文进行优化调整，这将有利于医药企业集团内部资源优化整合，甚至改变生产营销架构体系。

 

　　四是预计未来，药品批文交易和技术转让市场能够成为热门领域，引导行业产品重组优化。

 

　　五是由于上市许可持有人目前仍有部分政策还没有落地或理顺，导致以个人成为上市许可持有人的比重较低，且在全国近20万个药品生产批文中，所占比重仍然不到2%，具备较大的观望心理。

 

 

　　江左君认为，《办法》在体现科学引导研发方面进行了条款内容上的强调，一方面在第四章第三节优先审评审批程序的第六十八条明确表示， 具有明显临床价值的药品，可以申请适用优先审评审批程序。另一方面在第三章（药品上市注册）、第五章（药品上市后变更和再注册）第二节（药品再注册）的第八十二条、第八十三条和第八十四条对药品注册和再注册进行了详细描述。结合2015年5月27日，国家药监局发布的《国家食品药品监督管理总局发布药品、医疗器械产品注册收费标准和实施细则》说明，新药注册费用（临床试验约20万元，生产上市约43万元）、仿制药注册费（无需临床试验的生产上市约18万元，需临床试验的生产上市约32万元）、再注册费用（进口品种约23万元，国产品种约2万元），其收费标准均比之前大幅度提高，进一步与国际接轨。说明国家在药品注册环节开始注重引导行业科学合理研发，尽量避免低水平重复，甚至高水平建设的情况发生。

 

　　南方所在2016年通过医院终端监测系统[HDM]和零售终端监测系统[RDM]全品种批文比对分析显示：共监测到在销药品品种11946个，占总药品品种数量的71.37%；共监测到在销批准文号69220个，占批准文号总量（162483件）的42.60%，可以看出批准文号的总体利用率较低，也同时意味着有近一半的药品批文处于“睡眠”状态，没有实质有经济利益，对这些品种的批文再注册费用也会损耗生产企业的利润来源。

 

　　图表7 我国药品批文利用率表

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

 

　　一是注册费和再注册费用的合理提升，可促进医药生产企业科学、合理地开展研发工作。

 

　　二是通过药品生产批文的合理优化，医药生产企业将会淘汰一部分没有市场价值的药品批文，或将这些药品批文转让交易。

 

 

　　江左君认为，《办法》按照全生命周期监管理念设置了相应环节，并将药品上市后变更和再注册整合为一章，并细化相关要求。在第四节第四十六条中增加药物研究机构和药物临床试验机构监督检查相关内容，对药品研制注册和生产质量监管进行衔接，保证药品注册管理贯穿药品的全生命周期。

 

　　同时《办法》还丰富了监管手段。在第三章第三十九条中规定将药品生产工艺纳入药品品种档案，进行动态更新，为上市后监管提供了重要支持。并在第八章第一百零八条中规定建立药品安全信用管理制度，由核查中心负责建立药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构药品安全信用档案。另外，《办法》还在第八章第一百零九条规定公开审评结论和依据，通过社会共治，强化监管效果。

 

　　南方所分析数据显示，从2015年起，国家药品监督管理部门已经开始针对药物临床试验机构开展了多次自查核查工作，这项工作启动四个月后就有19.54%的注册申请主动撤回，有力地整肃临床试验数据造假，净化研发生态环境。新的办法明确临床试验机构的监督检查规定，将进一步强化对临床试验数据造假的打击力度，强调了临床试验机构的安全信用档案管理，从制度上充分防范临床试验造假。

 

 

　　一是规范了药品创新环境，有力的防范临床数据造假的情况，监管部门能够将有效的审评审批资源集中高效应用在临床实用的药品批准，有利于促进药品创新高质量发展。

 

　　二是医药研发领域将进一步整合净化，一批不符合资质不具备实事求是、科学严谨的研发企业将被淘汰出局。

 

　　三是全生命周期药品注册监管体系基本确立，药品上市许可持有人充分承压。药品上市持有许可人是药品全生命周期中药品安全和有效责任承担者，是药品全生命周期所有参与资源的支配者，处于主导地位。新办法确立了药品全生命周期药品注册监管体系，增加了监管手段，这也意味着药品上市许可持有人承担的责任更加明确，受到的监管更加严格。

 

 

　　江左君认为，《办法》采取了多种方式，优化了审评审批流程与药品注册管理制度，做出了多项重大变革，充分体现“放管服”的各项要求。其中在第二章第三节中增加了关联审评审批制度的相关内容，对实施的具体细节进行了明确规定。在第三章第二十三条中规定药物临床试验申请审批采取默示许可制度，必须在自受理之日起六十日内决定是否同意开展。在第三章第二十四条中显示，生物等效性试验已由原来的许可制改为备案制；第五章对药品变更实行分类管理，按照变更程度由省级药品监督管理部门实施备案管理或企业年度报告管理。依据产品创新程度和风险特点，实行基于风险的审评、核查和检验模式。

 

　　南方所分析数据显示，在《办法》出台之前，国家药品监管部门已经针对药品审评审批制度改革采取了一系列的措施，优化审批流程，提高审批效率。2018年的审评报告显示，国家药品监管部门完成审评审批的注册申请共9796件，平均审批时限为12.3个工作日，远小于法定的20日行政审批时限，排队等待审评审批的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至3440件。这意味着一个新药的上市将面临更短暂的排队时间和更低的成本，这将为新药创新形成强大的助力，预计我国新药创新将迈上一个巨大的台阶。

 

　　图表8 我国药品注册申请数量变化

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

 

　　一是国家局加快审评审批速度，提高审评审批效率，放管服效果显现，将有利于医药研发领域的新药创新积极性，尤其是一些临床必需的药物。

 

　　二是仿制药市场的竞争程度将进一步提高。随着生物等效性试验改备案制的确立，新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集的推出，开发高质量仿制药的难度将进一步降低，更多高质量仿制药将进入市场，预计竞争度将会加剧。

 

　　三是药包材辅料产业朝高质量发展方向提速。关联审评审批制减少了审评审批事项，降低辅料和包材企业负担，增加制剂企业的选择权，同时使行业更加重视原辅包和制剂质量之间的联系。因此预计药包材辅料产业将会在提高产品质量的方向发展。

 

 

　　江左君认为，中医药是我国特有之瑰宝，在此次新冠疫情的防治过程中，中医药发挥了重要的临床作用。《办法》在第一章第四条，中药类别中增加了古典名方复方制剂和同名同方药这两种类别，形成了具备中药特点的注册分类体系，在第二章第十九条中要求申请人以临床价值和资源评估为导向进行注册申请。此次新办法明确提出古典名方复方制剂和同名同方药两大分类，是在国家通过《中医药法》之后中药的传承与发展的重大制度配套和变革。

 

　　南方所监测数据显示，在中药审批端口，根据2019年前三季度CDE受理药品注册情况来看，中成药的获批数量呈现缓慢上升的状态，预计这一情况在接下来的几年将得到扭转。

 

　　图表9 2019年前三季度CDE受理药品注册情况

　　资料来源：南方医药经济研究所整理

 

　　而从终端使用配套政策看，目前2019版医保药品目录中含1321个中成药，占比49.98%，数量已经比2000版医保目录多了近一半，占比也提高了近8%。在多种政策合力之下，中成药产业将迎来新一轮以临床价值为导向的高质量发展模式。

 

 

　　一是对促进中药传承创新提供了重要的契机。《中医药法》第三十条明确指出来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。结合2018年国家药监局出台的“古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定”，预计将针对经典名方采用更为灵活以及符合中医药发展特点的审评审批规定，为中药方剂瑰宝的传承与创新带来促进作用。

 

　　二是推动中成药产业科学健康发展。新的分类更加科学合理，体现了中药产业的特色和特点，临床价值和资源评估的相关要求也可能是中成药的重要发展方向，将促进围绕古典名方复方制剂和同名同方的研发需求。

 

　　三是中药资源可持续利用、经济与生态协调发展将成为中药加工企业重要的战略考量。新办法明确指出申请人应当进行临床价值和资源评估，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用。参考国家药品监督管理部门在2017年发布的中药资源评估技术指导原则，中成药申请人将充分考虑实现中药资源可持续利用，保障中药资源的稳定供给，这也将重构目前的中药材市场，优质优价将成为中药的重要发展方向。